Tras la finalización de la Reconquista, los Reyes Católicos
le encomendaron la construcción de los hospitales reales al maestro Enrique
Egas, el de Santiago (Hospital de los Reyes Católicos), Toledo (Museo de Santa
Cruz) y Granada (Hospital Real de Granada), donde desarrolló la nueva tipología
de hospital de manera independiente, sin estar adosado a monasterio, convento o
iglesia.
Este diseño no era nuevo, ya que es una adaptación del esquema renacentista italiano, que quedó muy bien plasmado en el Hospital Mayor de Milán. Obra de Filarete copiado por toda Europa a partir del siglo XVI.
El edificio es una planta de cruz griega inscrita en un cuadrado, en cuyos ángulos hay cuatro patios simétricos, alzándose en el crucero un cimborrio. En alzado tiene dos pisos, pero en el ángulo suroeste se levanta otra tercera planta, abierta al exterior con balcones conocida como la Sala de Convalecientes orientada a los Jardines del Triunfo.
Es una obra donde se mezclan elementos góticos, renacentistas y mudéjares, en la que intervinieron los más importantes artistas del momento: Enrique Egas, quien se cree que es el arquitecto del proyecto, Pedro Machuca, Diego de Siloé, entre otros.
Este diseño no era nuevo, ya que es una adaptación del esquema renacentista italiano, que quedó muy bien plasmado en el Hospital Mayor de Milán. Obra de Filarete copiado por toda Europa a partir del siglo XVI.
Es una obra donde se mezclan elementos góticos, renacentistas y mudéjares, en la que intervinieron los más importantes artistas del momento: Enrique Egas, quien se cree que es el arquitecto del proyecto, Pedro Machuca, Diego de Siloé, entre otros.
La Portada es de piedra de sierra Elvira obra de Alonso de Mena, se terminó en 1640. Las obras y remodelaciones se prolongan durante los siglos XVI-XVIII.
En ella aparecen los símbolos de los Reyes Católicos, yugos, flechas, una imagen de la Virgen y a los lados las figuras orantes de los Reyes Católicos.
En el frontón circular hay un escudo de las armas reales, sostenido por el águila de
San Juan.
En el patio del Archivo la estatua del Emperador Carlos I de España y V de Alemania, (fundador de la Universidad de Granada)
El hospital tiene cuatro patios, el del Archivo, Inocentes, Capilla y el de los Mármoles.
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PATIO DE LOS INOCENTES 
El sistema de abastecimiento de agua del Hospital Real
supone, en el momento de su puesta en funcionamiento y hasta la instalación del
agua corriente, una gran ventaja a la hora de la asistencia hospitalaria y de
la higiene ya que permitía su llegada desde cualquiera de los cuatro patios.
El agua, procedente de la acequia Aynadamar, se acumulaba en
el aljibe construido bajo el inmueble, cuyo acceso se encontraba en el Patio de
los Inocentes, y se extraía, de forma rápida y cómoda, a través de los pozos
situados en los patios, a excepción del Patio del Archivo, donde en vez de pozo
encontramos un pilar de dos caños, probablemente debido al uso más doméstico de
este patio donde se encontraban las viviendas del personal del Hospital Real.
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Destaca por ser el único patio cuya decoración se completó. Su acceso tiene lugar por cuatro puertas centradas en cada uno de sus lados.
El espacio se caracteriza por la presencia de una fuente, posterior al proyecto inicial, y de un pozo de época desconocida. Las arcadas dominan el espacio, de carácter italiano y bastante estilizadas. El nombre del patio nos recuerda que aquí estuvo la Capilla donde había un retablo de 1647 que guardaba dentro de una cruz la madera del cepo en que estuvo preso San Juan de Dios, del que se cuenta que en el incendio acontecido en 1549 participó en el salvamento de los enfermos.
Los capiteles que rematan las columnas y los pilares están compuestos de
dos partes diferentes: una parte superior de forma troncopiramidal y una
inferior circular. Destacan, entre los veinticuatro que conforman este cuerpo
inferior, cuatro capiteles de volutas diferentes que otorgan características de
estilo jónico. Estos capiteles serán los encargados de sustentar los arcos de medio
punto.
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PATIO DE LOS
Fue construido entre 1526 y 1549 por Martín de Bolivar,
discípulo de Diego de Siloe, el incendio ocurrido en el Hospital Real el 3 de
junio de 1549 impide la finalización de la obra, sin que se completaran los
trabajos de la segunda planta.
Este patio renacentista de planta cuadrada tiene en cada uno de sus lados cinco arcos de medio punto sobre columnas de mármol blanco de Macael con capiteles corintios.
En las enjutas de los arcos aparecen las iniciales de los Reyes Católicos coronadas y la de Carlos V con la corona imperial, además de los símbolos de estos reyes el Yugo y las Flechas, junto con los escudos de los fundadores Isabel y Fernando y el del Emperador Carlos en los centros.
